杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院車(chē)先偉教授團(tuán)隊(duì)在Neurotherapeutics發(fā)表了名為 Identifying neural circuitry abnormalities in neuropathic pain with transcranial magnetic stimulation and electroencephalogram co-registration 的文章。

一、研究背景

神經(jīng)病理性疼痛（NP）是一種典型的難治性慢性疼痛，全球約有10%的人群深受其擾。近年來(lái)，非侵入性腦刺激（NIBS）技術(shù)在神經(jīng)病理性疼痛方面展現(xiàn)出了巨大潛力。其中，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）等技術(shù)備受關(guān)注。然而，關(guān)于rTMS鎮(zhèn)痛作用在神經(jīng)病理性疼痛中的神經(jīng)回路基礎(chǔ)，目前仍不明確。為了深入探究這一問(wèn)題，研究采用了單脈沖經(jīng)顱磁刺激（TMS）結(jié)合腦電圖（EEG）評(píng)估大腦皮層的不同連接性。通過(guò)TMS-EEG，研究者能夠?qū)﹃P(guān)鍵通路的電流傳播進(jìn)行表征，包括下行通路、注意力認(rèn)知疼痛通路以及情感疼痛通路。研究中還引入了兩個(gè)重要的指標(biāo)：顯著電流密度（SCD）和顯著電流傳播（SCS）。顯著電流密度是對(duì)TMS誘發(fā)EEG活動(dòng)的局部源電流密度的度量，而顯著電流傳播則是從TMS靶點(diǎn)（M1）到特定腦區(qū)電流擴(kuò)散的累積距離。

二、研究方法

1、TMS刺激設(shè)置

TMS線(xiàn)圈被放置在與中線(xiàn)成45°角的位置，刺激強(qiáng)度被設(shè)置為110%的靜息運(yùn)動(dòng)閾值（RMT）。該設(shè)置確保TMS能夠有效地激活目標(biāo)腦區(qū)，同時(shí)避免過(guò)度刺激可能帶來(lái)的不適。為了提高TMS-EEG記錄中的信噪比，實(shí)驗(yàn)中總共設(shè)置105個(gè)單脈沖。

2、EEG記錄

實(shí)驗(yàn)中使用了64通道的德國(guó)Brain Products腦電放大器（瀚翔腦科學(xué)為BP腦電國(guó)內(nèi)唯一代理商）記錄連續(xù)的EEG信號(hào)。記錄的采樣率為5000Hz，它確保了能夠捕捉到高時(shí)間分辨率的腦電活動(dòng)。在記錄過(guò)程中，以FCz和AFz作為參考和地電極。

3、數(shù)據(jù)分析

在數(shù)據(jù)分析之前，數(shù)據(jù)首先根據(jù)TMS脈沖進(jìn)行分段（-1000ms到1000ms），并進(jìn)行基線(xiàn)校正（-500ms到-10ms）。實(shí)驗(yàn)中使用顯著電流密度（SCD）和顯著電流傳播（SCS）來(lái)分別分析局部電流和電流傳播。

源活動(dòng)是通過(guò)線(xiàn)性約束最小方差（LCMV）波束形成器計(jì)算得出的。LCMV波束形成器是一種先進(jìn)的信號(hào)處理技術(shù)，能夠有效地從EEG信號(hào)中提取特定腦區(qū)的源活動(dòng)。這種技術(shù)的應(yīng)用使得研究者能夠更準(zhǔn)確地定位TMS誘發(fā)的腦電活動(dòng)的起源，從而為進(jìn)一步的神經(jīng)機(jī)制研究提供重要依據(jù)。

4、ROI

為了全面研究與疼痛相關(guān)的結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)中基于神經(jīng)病理性疼痛矩陣選擇了4個(gè)結(jié)構(gòu)作為源空間中的ROI。這些結(jié)構(gòu)包括感覺(jué)痛覺(jué)結(jié)構(gòu)（如丘腦腹后核、初級(jí)體覺(jué)皮質(zhì)、頂葉皮層、后島葉和中扣帶回皮層）、注意力認(rèn)知結(jié)構(gòu)（如丘腦內(nèi)背側(cè)核、背外側(cè)前額葉、前島葉和胼胝體上部前扣帶回）、情感疼痛結(jié)構(gòu)（如眶額葉、前扣帶回、亞扣帶回和腹側(cè)紋狀體）以及下行結(jié)構(gòu)（如中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)）。

這些ROI的選擇涵蓋了與疼痛感知、注意力、情感以及下行調(diào)節(jié)相關(guān)的多個(gè)關(guān)鍵腦區(qū)，為研究神經(jīng)病理性疼痛的神經(jīng)機(jī)制提供了全面的視角。

圖1 研究流程圖

三、研究結(jié)果

1、電流傳播的異常模式

（1）感覺(jué)痛覺(jué)結(jié)構(gòu)

與健康對(duì)照組相比，神經(jīng)病理性疼痛患者在感覺(jué)痛覺(jué)結(jié)構(gòu)中表現(xiàn)出顯著的電流傳播異常。M1至初級(jí)體覺(jué)皮質(zhì)（S1）的電流傳播顯著增強(qiáng)，這一異常傳播主要集中在220 - 240ms的時(shí)間窗內(nèi)。表明在神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下，運(yùn)動(dòng)皮層對(duì)感覺(jué)痛覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的激活模式發(fā)生了改變，可能與疼痛感知的異常增強(qiáng)有關(guān)。

（2）注意力認(rèn)知結(jié)構(gòu)

在注意力認(rèn)知結(jié)構(gòu)方面，神經(jīng)病理性疼痛患者同樣呈現(xiàn)出獨(dú)特的電流傳播特征。M1至前島葉（aINS）和胼胝體上部前扣帶回（scACC）的電流傳播顯著增加，且這一現(xiàn)象同樣集中在220 - 240ms的時(shí)間段。這提示神經(jīng)病理性疼痛可能影響了大腦對(duì)疼痛相關(guān)注意力和認(rèn)知資源的分配，導(dǎo)致患者對(duì)疼痛的注意力過(guò)度集中以及認(rèn)知加工過(guò)程的異常。

（3）情感疼痛結(jié)構(gòu)

情感疼痛結(jié)構(gòu)中的電流傳播異常同樣引人注目。神經(jīng)病理性疼痛患者在M1至眶額葉皮層（OFC）、前扣帶回皮層（pgACC）和亞扣帶回皮層（sgACC）的電流傳播顯著高于健康對(duì)照組，異常傳播的時(shí)間段同樣鎖定在220 - 240ms。這一結(jié)果揭示了神經(jīng)病理性疼痛與情感疼痛相關(guān)腦區(qū)之間的異常連接。

圖2 顯著電流傳播：神經(jīng)病理性疼痛vs健康人群

2、局部電流密度的改變

（1）感覺(jué)痛覺(jué)結(jié)構(gòu)

在感覺(jué)痛覺(jué)結(jié)構(gòu)中，神經(jīng)病理性疼痛患者初級(jí)體覺(jué)皮質(zhì)（S1）的局部電流密度顯著低于健康對(duì)照組，異常出現(xiàn)在110 - 130ms的時(shí)間范圍內(nèi)。這可能意味著在神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下，初級(jí)體覺(jué)皮質(zhì)對(duì)TMS刺激的反應(yīng)性降低，其在疼痛信號(hào)處理過(guò)程中的功能可能受到抑制，進(jìn)而影響了疼痛感知的準(zhǔn)確性。

（2）注意力認(rèn)知結(jié)構(gòu)

與感覺(jué)痛覺(jué)結(jié)構(gòu)不同，神經(jīng)病理性疼痛患者在注意力認(rèn)知結(jié)構(gòu)中的局部電流密度呈現(xiàn)出顯著增高的趨勢(shì)。背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）、前島葉（aINS）和胼胝體上部前扣帶回皮層（scACC）的電流密度均顯著高于健康對(duì)照組，且異常主要集中在220 - 240ms的時(shí)間段。這表明在神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下，這些與注意力和認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)對(duì)TMS刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)，可能反映了大腦在疼痛情境下對(duì)注意力和認(rèn)知資源的過(guò)度動(dòng)員，以應(yīng)對(duì)疼痛帶來(lái)的挑戰(zhàn)。

（3）情感疼痛結(jié)構(gòu)

在情感疼痛結(jié)構(gòu)中，神經(jīng)病理性疼痛患者前扣帶回皮層（pgACC）的局部電流密度顯著高于健康對(duì)照組，異常同樣出現(xiàn)在220 - 240ms的時(shí)間窗口。這一結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了情感疼痛相關(guān)腦區(qū)在神經(jīng)病理性疼痛中的異常激活，可能與患者疼痛體驗(yàn)中的情感成分加劇有關(guān)，如焦慮、抑郁等負(fù)面情緒的加重。

圖3 顯著電流密度：神經(jīng)病理性疼痛vs健康人群

3、電流傳播與疼痛體驗(yàn)的關(guān)聯(lián)

通過(guò)皮爾遜相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)M1至前島葉（aINS）的電流傳播強(qiáng)度與情感疼痛體驗(yàn)量表之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系。這意味著電流傳播的增強(qiáng)與患者情感疼痛體驗(yàn)的加重密切相關(guān)，提示了前島葉在神經(jīng)病理性疼痛情感成分中的重要作用。

圖4 顯著電流傳播與量表的相關(guān)結(jié)果

四、研究結(jié)論

研究表明運(yùn)動(dòng)皮層（M1）與前扣帶回皮層（pgACC）之間的超連接性與較少的疼痛負(fù)面情緒相關(guān)，這意味著，通過(guò)調(diào)節(jié)這一特定神經(jīng)回路的活動(dòng)，可能有助于減輕神經(jīng)病理性疼痛患者的情感負(fù)擔(dān)，從而提升治療效果。此外，研究還指出，rTMS對(duì)疼痛情感的影響可能通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺能傳輸實(shí)現(xiàn)，這為未來(lái)的治療策略提供了新的靶點(diǎn)。

除了情感疼痛結(jié)構(gòu)外，研究還揭示了神經(jīng)病理性疼痛患者在感覺(jué)痛覺(jué)和注意力認(rèn)知結(jié)構(gòu)中的異常活動(dòng)。因此，未來(lái)的治療策略不僅應(yīng)關(guān)注情感疼痛結(jié)構(gòu)，還應(yīng)考慮對(duì)感覺(jué)痛覺(jué)和注意力認(rèn)知結(jié)構(gòu)的綜合調(diào)節(jié)，以實(shí)現(xiàn)更全面的治療效果。